编者按：2026年第三季度，寡核苷酸及相关RNA疗法在慢性乙肝、神经系统罕见病、心血管疾病和肿瘤等领域取得多项进展。ASO项目获得新的上市批准，RNAi疗法在双靶点设计与肥胖联合治疗方面持续探索，个体化mRNA疗法及体内碱基编辑也公布了新的临床结果。 随着相关研究不断推进，如何更高效地将科学成果转化为可行的治疗方案，成为推动这一领域发展的重要课题。为帮助合作伙伴推动寡核苷酸药物从实验室走向临床，药明康德围绕寡核苷酸及其相关化学偶联药物构建了一体化解决方案，覆盖定制合成、共价连接、工艺开发以及CMC等关键环节，为寡核苷酸及复杂偶联药物的发现与开发提供有力支持。 本文依据官方新闻稿，梳理本季度的监管、临床及产业动态，带您了解这一快速发展领域的最新进展与趋势。 监管进展 慢性乙肝与神经系统罕见病迎来新的上市批准 慢性乙肝领域，GSK宣布，反义寡核苷酸（ASO）疗法Hibsago（bepirovirsen）在日本获批，适用对象为既往接受至少6个月核苷（酸）类似物治疗、开始使用本药时乙肝表面抗原（HBsAg）≤3000 IU/mL且HBV DNA＜90 IU/mL的成人患者。Hibsago通过靶向乙型肝炎病毒RNA，降低病毒RNA及相关蛋白水平，从而有望使患者自身免疫系统重新获得对病毒的控制能力。 新闻稿指出，这是Hibsago的全球首次获批，也是日本首个获批用于实现 慢性乙肝 功能性治愈的治疗方案。 支持批准的B-Well两项3期研究合并数据显示，在基线HBsAg≤3000 IU/mL人群中，接受6个月Hibsago治疗后的功能性治愈应答率约为19％，即1220人中233人达到相应标准，安慰剂组614人中无人达到。在基线HBsAg≤1000 IU/mL亚组中，应答率为26％。 新闻稿将功能性治愈定义为停止全部治疗后，HBV DNA和HBsAg持续至少24周检测不到，体现了该项目围绕停药后持续应答开展的治疗探索。 神经系统罕见病方向， Ionis Pharmaceuticals旗下Zanvastro（zilganersen）获美国FDA批准，用于儿童及成人亚历山大病患者。 该ASO疗法通过降低胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的产生，针对疾病相关机制发挥作用，采用50 mg鞘内给药方案，每季度一次。支持批准的随机、双盲、对照研究结果显示，在预设主要疗效分析人群中，第61周步速较基线变化百分比的调整后最小二乘均值组间差为33.3个百分点，具有统计学显著差异。FDA新闻稿指出， Zanvastro是首款获FDA批准用于治疗亚历山大病的药物，也是首款直接靶向驱动该疾病的异常蛋白积聚的疗法。 偶联寡核苷酸与组合siRNA推进注册开发 在杜氏肌营养不良症（DMD）领域， Dyne Therapeutics的z-rostudirsen（DYNE-251）生物制品许可申请（BLA）获FDA受理，并获得优先审评资格 ，目标审评日期为2027年1月21日。该候选疗法由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的抗体片段与磷酰二胺吗啉寡聚体（PMO）偶联，拟用于适合外显子51跳跃治疗的DMD患者。此次申请以抗肌萎缩蛋白表达水平作为替代终点寻求加速批准，体现了肌肉递送与外显子跳跃策略在注册开发中的推进。 肿瘤方向，Sirnaomics收到FDA对STP705优化2b期研究设计的积极书面反馈。 STP705由靶向TGF-β1的pixofisiran与靶向COX-2的lixadesiran按1：1的比例组成，拟用于原位鳞状细胞癌。拟议研究采用四组随机、双盲、安慰剂对照设计，并行评估组合疗法及两种单药，以明确各组分对治疗效果的贡献。公司表示，该研究将为后续确认性3期研究设计讨论提供依据。 临床进展 肿瘤治疗：个体化mRNA疗法公布3期结果 默沙东与Moderna宣布，个体化新抗原mRNA疗法intismeran autogene联合PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab），在INTerpath-001研究中达到无复发生存期（RFS）主要终点及无远处转移生存期（DMFS）关键次要终点。研究面向完全切除的IIB至IV期黑色素瘤患者，在预设中期分析中，联合方案相较Keytruda单药显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。 Intismeran autogene根据患者肿瘤的独特突变特征设计，旨在诱导针对肿瘤新抗原的免疫应答。此次新闻稿尚未披露具体风险比、置信区间及本次分析的详细疗效数据，研究还将继续评估总生存期等终点。该结果为个体化mRNA疗法在术后辅助治疗中的应用提供了新的后期临床证据。 根据新闻稿，这是个体化新抗原疗法以及基于mRNA的癌症疗法首次取得积极的3期临床试验结果， 也是首个在黑色素瘤术后辅助治疗中 ，相较标准治疗Keytruda单药显示出具有临床意义